不等自然进化了，诺奖得主9460万，赌AlphaFold没走的那条路 - 足球资讯
2026-09-28
David Baker几乎把自然界2亿多种蛋白质结构都预测了个遍。
他选择了一条不同的路径：不去预测自然界已有的构造，而是创造自然界从未出现过的结构。
今年8月的一个清晨，研究助理Jack Boylan查看了前一晚的实验数据。
实验室的DNA测序仪旁边，试管里浸泡着大量人工设计的DNA序列，这些序列在自然界中从未进化出来。哪些有效、哪些无效，全凭这台机器一次性读取并报告。
不久前的一次实验，他们将600万条这样的设计序列同时放入同一支试管进行检测。如果采用传统方法，仅检测这一批样本就需要花费数年时间。
Boylan所在的机构名为AI BioDesign，9月3日在西雅图首次公开亮相，距离艾伦研究所总部仅几步之遥。
这家机构由保罗·艾伦遗产体系投入9460万美元，由2024年诺贝尔化学奖得主Baker和基因组学家Jay Shendure共同领导。
左：David Baker，2024年诺贝尔化学奖得主。右：Jay Shendure，基因组学家。两人共同领衔AI BioDesign。
在这个算力至上的时代，他们不打算用这笔资金去训练更大的模型，而是要在试管上下功夫。
他们采用的方法是构建一个快速运转的循环：
AI提出设计方案，实验室进行构建并测量，结果反馈给模型，模型再决定下一轮要创建什么。
这听起来像是常见的“设计-构建-测量-学习”流程，但真正的不同在于这个循环的运作方式。
这里没有布满机械臂的自动化车间，“规模不是来自机器人，而是来自试管内部的并行处理。”执行总监Jesse Gray说。
所谓试管内部的并行处理，按Shendure的说法，就是利用进化留给人类的细胞生产线，用它来构建和测量数百万个分子。
具体操作是：将数百万条设计序列同时放入同一支试管，让细胞分别构建它们，然后在相同条件下运行。最后交给测序仪，一次性读取哪些有效、哪些无效。
这样一来，模型在学习“设计规则”时，面对的是大量实例，而不是自然产生的有限样本。
这类设计出的分子长什么样？
下图是Baker实验室此前设计的一个结合蛋白：紫色与粉色部分由AI设计，白色是被它整个包裹的胰淀素。
AI设计的胰淀素结合蛋白表面渲染图。
实验不再验证结论，只为喂饱模型
更有趣的是这条生产线的KPI。
实验室按五六人一组编成小队，各自专注于一个具体的生物设计难题，旁边配备机器学习团队随时支援。
每一轮实验的成绩如何计算？不仅看做出了多少个有效的分子，更看模型从这一轮中学到了多少。
传统实验室的逻辑是先有假设，再设计实验进行验证。
AI BioDesign将这个顺序颠倒过来：实验首先是给模型提供的“练习题”，按照“设计—构建—测量—学习”的循环不断重复。
每轮结束时，机器学习团队根据结果挑选出模型最不确定、最可能学到新内容的序列，决定下一轮要测试什么。测试后的数据反馈给模型，模型更新后再生成下一批设计。
目标是让每次实验带来最大的信息量，而不是尽快完成一个成品。
过去是人指挥实验台，现在，实验台开始听从AI的指令。
艾伦研究所研究助理Jack Boylan（左）与AI BioDesign执行总监Jesse Gray，在实验室的DNA测序仪前。
创造自然界没有的蛋白，他2003年就做到了
这不是一个“AI创造了自然界没有的蛋白质”的故事。
这件事，Baker早在23年前就完成了。
2003年，他的团队使用Rosetta软件设计出一个名为Top7的蛋白：93个氨基酸，折叠方式在当时所有已知蛋白中都找不到先例。
2024年的诺贝尔化学奖，一半授予计算蛋白质设计的Baker，另一半授予预测蛋白质结构的AlphaFold团队的Demis Hassabis和John Jumper。
2024年10月9日，David Baker接到诺贝尔奖委员会的电话。
如果说AlphaFold解决的是“读”：预测这串氨基酸会折叠成什么形状，那么Baker解决的就是“写”：为了实现某个功能，需要构造什么形状。
后来，“读”的部分这几年被推上了神坛，AlphaFold2和同期那批大模型采用的都是同一套打法：依靠人类已经积累的数据。
“写”的部分没有这种优势。自然界不存在的东西，数据库中根本查不到，只能自己制造出来、自己测量出来。
因此，它一直困在一个现实的瓶颈中：
AI一晚上能生成数十万个候选设计，传统实验室一年做几百个就算高产。
设计与验证之间的巨大差距，才是这个领域一直难以突破的上限。
用Baker的话说，这个项目真正的突破，是AI的速度第一次开始匹配合成生物学的实验能力。
一边一天生成数百万个候选设计，另一边一管子测掉数百万个，这两个齿轮终于咬合上了。
不追通用大模型，重仓实验基础设施
当大家都在追求一个能回答所有问题、甚至能模拟整个虚拟细胞的通用大模型时，Baker和AI BioDesign选择了另一条路：
创建一批只处理具体难题的小模型，再为每个问题专门制造出海量新数据去训练它。
道理并不复杂。
自然进化留下的样本，只是它在数十亿年里尝试出的一小部分解决方案，用这一小部分去学习普适的设计规则，本身就存在很大缺口。
要填补这个缺口，就需要缺什么数据、自己制造什么数据。而制造数据这件事，不能靠堆显卡，要靠试管、测序仪和实验台。
上一阶段大家争夺的是算力基础设施，下一阶段要争夺的，是实验基础设施。
更反直觉的是，即使押赢了这个局，成果也全部免费公开。模型、数据集、实验方法、试剂、基准，全部开放。
万一别人用这些数据开发出赚钱的药物怎么办？
总裁Rui Costa说得很轻松：“如果有很多公司用这些数据去让世界变得更好，那是我们的运气。”
高速发展也有隐忧。批量制造自然界不存在的分子，必须防范意料之外的生态影响和恶意滥用。
这条链上有一个绕不开的环节：合成DNA。设计再多，最后总得有人把它制成实物。
守在这里的是行业的筛查系统。你下单合成一段DNA，系统会用它与已知的毒素和病原体基因进行比对，匹配上就拦截。
2025年10月发表在Science上的研究显示，微软团队用公开的蛋白设计工具，将72种受关注蛋白改写成约7.2万条合成同源序列，结构和功能大致保留、序列面目全非，四款筛查软件大量漏检。
该团队随后联合四家合成公司打了补丁，检出率大幅回升。
微软团队的AI蛋白设计红队流程：从受关注蛋白生成合成同源序列，再送进筛查软件验证。
问题在于，补丁只能修补已经发现的漏洞。设计能力在指数级前进，守门人却始终在后面追赶。
Baker提出的主张是：所有人工合成的DNA都进行登记留档，记录序列，也记录下单的人。
他认为这是一道实际可行的防滥用门槛。
18个月后开牌，打开生物学的新抽屉
赌局已经下注。
Costa给出的期限是18到24个月拿出真正的进展，五年内开放给全世界的研究者。
Baker的愿景清单上写着：一种新疾病的疗法几周而不是几十年就能开发出来，海里的塑料被酶分解，生物计算机的耗电远低于硅芯片。
这些目前都还只是方向。Baker自己也承认，这条路上会先冒出一批能用、却说不清为什么能用的分子。
制造得出来，但讲不清楚。
达尔文曾用“无尽之形最美”惊叹自然的多样性。
但在Baker看来，那些最美的形式，只是数十亿年里尝试出的一小部分，抽屉里绝大多数格子还没打开过。
现在，他借助AI把抽屉拉开了，一次翻600万格。
AlphaFold把2亿多种蛋白质的结构预测了个遍，“读懂自然”这条路已经走到头。
Baker押注的是，下一段路的关口不在模型，而在数据：一条能源源不断生成新数据的生产线。
参考资料：
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2024/press-release/b/?utm_source=chatgpt.com
本文来自微信公众号“新智元”（ID：AI_era），作者：元宇，36氪经授权发布。
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